Sindrome di Leigh: la possibile terapia scelta tra 5.600 candidati testati sulle staminali dei pazienti

Uno studio internazionale, pubblicato sulla rivista Cell, apre nuove prospettive terapeutiche per la sindrome di Leigh, una grave malattia mitocondriale pediatrica finora priva di trattamenti efficaci. Il lavoro rappresenta una svolta nel campo delle malattie rare e della medicina traslazionale ed è stato coordinato da Alessandro Prigione, dell’Università di Düsseldorf, coadiuvato in Italia da Dario Brunetti, ricercatore presso il dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità dell’Università degli Studi di Milano e l’Istituto Neurologico Carlo Besta e da Emanuela Bottani, ricercatrice e docente di Farmacologia dell’Università di Verona. La ricerca è stata sviluppata nell’ambito del consorzio europeo CureMILS, finanziato dall’European Joint Programme on Rare Diseases con 2,4 milioni di euro che ha coinvolto numerosi centri di eccellenza in Europa e negli Stati Uniti.

La sindrome di Leigh è una malattia genetica progressiva che colpisce il sistema nervoso centrale e compromette la produzione di energia nelle cellule causando, sin dai primi anni di vita, ritardo dello sviluppo psicomotorio, crisi metaboliche, debolezza muscolare, difficoltà respiratorie e, nei casi più severi, un rapido peggioramento clinico con morte dei pazienti nei primi anni di vita. A oggi non esisteva alcuna terapia in grado di modificare il decorso della malattia.

Lo studio ha adottato un approccio innovativo di farmacologia traslazionale, ovvero integrando ricerca di base, modelli sperimentali avanzati e prime applicazioni cliniche.

Partendo da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da cellule cutanee dei pazienti, i ricercatori e le ricercatrici hanno ricreato in laboratorio cellule nervose affette dalla malattia, potendo studiare così direttamente i meccanismi biologici. Su questi progenitori neurali è stato effettuato uno screening ad alta capacità di oltre 5.600 farmaci riposizionabili, identificando come candidati promettenti gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, in particolare il sildenafil, già approvato per uso clinico. Quest’ultimo ha migliorato il metabolismo energetico e la funzione delle cellule affette dalla malattia, i risultati sono stati successivamente confermati in modelli animali e, sulla base di questi dati, il trattamento è stato poi somministrato a un piccolo gruppo di pazienti nell’ambito di un uso individuale, mostrando una buona tollerabilità e segnali preliminari di beneficio clinico.

Il farmaco ha mostrato la capacità di correggere difetti della funzione mitocondriale e di ripristinare i programmi di sviluppo del sistema nervoso nelle cellule dei pazienti e nei modelli di organoidi cerebrali. Successivamente, l’efficacia e la sicurezza sono state validate in un percorso progressivo che ha incluso un modello murino e un modello suino di malattia (generato dall’azienda biotech Avantea), e infine un trattamento compassionevole in pazienti affetti da sindrome di Leigh. Nei modelli animali, il sildenafil ha migliorato il fenotipo di malattia e prolungato estremamente la sopravvivenza, mentre nei pazienti trattati si è osservato un miglioramento delle funzioni motorie e una maggiore resistenza alle crisi metaboliche.