Tumore del pancreas: dal genoma la mappa di chi rischia di più

È il più grande studio mai realizzato al mondo sul sequenziamento dell'intero genoma germinale nel carcinoma pancreatico e potrebbe aprire una strada nuova: identificare le persone con il rischio più elevato di sviluppare la malattia, migliorare la diagnosi precoce e, in prospettiva, aiutare i medici a scegliere le terapie più efficaci per ciascun paziente. Il progetto è coordinato da Daniele Campa, professore di Genetica presso il Dipartimento di Biologia delll'Università di Pisa, ed è stato portato avanti grazie alla Piattaforma nazionale di Genomica di Human Technopole, una delle infrastrutture innovative e ad alto impatto tecnologico che l'istituto di ricerca milanese mette a disposizione della comunità scientifica italiana, dedicate allo sviluppo di tecnologie avanzate per la ricerca biomedica. Grazie a queste tecnologie, sono già stati sequenziati 3.000 genomi completi in appena quattro mesi, una capacità di analisi che dimostra come oggi la genomica possa operare su scala di popolazione con tempi e volumi fino a pochi anni fa impensabili.

L'obiettivo non è studiare il DNA del tumore: «Stiamo parlando del genoma germinale, cioè del DNA dell'individuo», precisa Campa. La posta in gioco è alta. Il carcinoma pancreatico esocrino, la forma più frequente e aggressiva della malattia, continua infatti ad avere una delle prognosi peggiori in oncologia e nonostante i progressi terapeutici, soltanto una minoranza dei pazienti può essere operata al momento della diagnosi.

Il carcinoma pancreatico esocrino è poi particolarmente insidioso perché cresce in silenzio. «È una patologia quasi totalmente asintomatica. Non dà avvisaglie specifiche e quando viene diagnosticata spesso è già in stadio avanzato», spiega Campa. «A quel punto il tumore può non essere più operabile. E ancora oggi la chirurgia, associata a specifici regimi chemioterapici, rappresenta l'unica possibilità realmente curativa». Negli ultimi cinquant'anni la sopravvivenza è raddoppiata, ma resta una delle più basse in assoluto. A differenza del tumore della mammella o del colon-retto, il tumore del pancreas non dispone ancora di una strategia di screening efficace. «Non esiste un marcatore sufficientemente sensibile e specifico da poter essere utilizzato nella popolazione generale», spiega Campa. «Il migliore che abbiamo, il CA19-9, non ha prestazioni adeguate per uno screening di massa».

C'è poi un altro problema: il tumore è relativamente raro. «L'incidenza, in Europa, è di circa 11 nuovi casi ogni anno su 100 mila abitanti e uno screening universale non è la soluzione migliore». Per questo la ricerca sta cercando una strada diversa: non analizzare tutta la popolazione, ma individuare chi ha già un rischio superiore alla media. Tra queste persone ci sono i soggetti con diabete di tipo 2 a insorgenza tardiva, le persone con cisti pancreatiche pre-neoplastiche e coloro che presentano una forte familiarità per la malattia. «Queste categorie hanno un rischio molto maggiore rispetto alla popolazione generale e avrebbe senso individuare per loro marcatori biologici e genetici», afferma Campa. Non è però semplice perché le lesioni pancreatiche pre-neoplastiche, per esempio, sono spesso dei cosiddetti “incidentalomi”: vengono scoperte casualmente durante esami eseguiti per altri motivi. «Fino a pochi anni fa pensavamo fossero molto rare. Oggi sappiamo che nelle persone sopra i sessant'anni possono essere presenti nel 15% della popolazione, anche se soltanto una piccola parte evolverà verso il tumore».

Il progetto coordinato dall'Università di Pisa ha un disegno caso-controllo retrospettivo. Saranno analizzati 1.500 pazienti con carcinoma pancreatico e 1.500 controlli sani, reclutati attraverso il consorzio internazionale Pancreatic Disease Research Consortium , fondato oltre 10 anni fa e oggi co-coordinato dallo stesso Campa. L'obiettivo è confrontare la frequenza delle varianti genetiche tra i due gruppi e capire quali siano associate a un aumento del rischio. Una delle caratteristiche più innovative del progetto è il sequenziamento dell'intero genoma. Per Campa limitarsi alle sole regioni che producono proteine significherebbe perdere una grande quantità di informazioni: «Guardare soltanto la regione codificante è un po' come, invece che aprire una porta, guardare dal buco della serratura: non si ha la visione totale del problema, ma soltanto un punto di vista molto limitato». Solo circa l'1-1,5% del DNA produce proteine. Il restante 98% circa comprende regioni regolatorie e geni che producono RNA e che influenzano profondamente il funzionamento delle cellule.