Tumori, nel futuro ci saranno tante “pallottole magiche”: ecco i farmaci ADC

Dal 2000, anno dell'immissione sul mercato del primo ADC (era il gemtuzumab ozogamicin), il numero di farmaci disponibili in questa categoria è cresciuto rapidamente: nel 2025 si contavano 19 ADC approvati nel mondo, (una decina solo negli ultimi 5 anni) la maggior parte dei quali (ben 13) sono destinati ai tumori solidi. E accanto a quelli già approvati, ce ne sono almeno altri 50 in stadio avanzato di sviluppo clinico. Grazie a nuove tecnologie di ingegneria molecolare, oggi gli ADC sono molto più stabili e precisi rispetto a passato. Ma nonostante la lista delle indicazioni si allunghi di anno in anno, questi farmaci non possono al momento essere utilizzati per il trattamento di tante forme tumorali.

Gli ADC non si limitano a ‘trasportare' un farmaco verso un bersaglio. Quelli di ultima generazione sono esempi di terapie ‘smart'. Gli anticorpi che li compongono riconoscono bersagli specifici presenti sulle cellule tumorali e ci si agganciano, ma non si limitano al semplice recapito di un farmaco nel cuore del tumore.

Alcuni ADC infatti, sono in grado anche ad attivare il sistema immunitario. Attraverso particolari interazioni con cellule e proteine della difesa immunitaria, possono stimolare meccanismi che aiutano l'organismo ad attaccare direttamente il tumore. E sono diversi gli ADC di nuova generazione progettati per potenziare la risposta immunitaria anti-tumorale. Altri, invece, sono stati modificati per evitare interazioni indesiderate con tessuti sani, come fegato e midollo osseo, riducendo così il rischio di tossicità.

Un aspetto particolarmente interessante è il cosiddetto ‘effetto bystander'. Quando il farmaco viene rilasciato sul tumore, può diffondersi anche alle cellule cancerose che magari non espongono il bersaglio riconosciuto dall'anticorpo. Questo permette di colpire tumori molto eterogenei, dove non tutte le cellule sono identiche.

Gli scienziati stanno inoltre studiando sistemi ancora più sofisticati, per sfruttare le caratteristiche tipiche del microambiente tumorale — per esempio l'alta presenza di enzimi chiamati proteasi — per rilasciare il farmaco direttamente nella zona del tumore. In questo modo gli ADC potrebbero funzionare anche contro quei tumori che esprimono pochi bersagli molecolari.

Infine, alcune delle sostanze trasportate dagli ADC sembrano provocare una morte ‘immunogenica' delle cellule tumorali, cioè una morte capace di “risvegliare” il sistema immunitario contro il cancro. E questo apre la strada a combinazioni molto promettenti con l'immunoterapia, come gli inibitori dei checkpoint immunitari.

Gli ADC vengono spesso definiti “tre farmaci in uno” perché combinano tre elementi: un anticorpo che riconosce il tumore, un farmaco tossico che uccide le cellule cancerose e un collegamento chimico che li tiene uniti.

Poiché sviluppare nuovi anticorpi è complesso e rischioso, molte aziende hanno scelto di modificare solo una parte dell'ADC, per esempio cambiando il farmaco trasportato ma mantenendo lo stesso anticorpo. Un esempio è quello degli ADC anti-HER2, usati soprattutto nel tumore al seno: oggi ce ne sono già cinque approvati.

Alcune modifiche hanno portato a risultati di successo. È il caso di trastuzumab deruxtecan (T-DXd), che ha mostrato un'efficacia superiore rispetto a farmaci precedenti e risultati promettenti anche nei tumori con bassi livelli di HER2. In altri casi, invece, cambiare il ‘carico' tossico non è bastato per ottenere farmaci efficaci o sicuri.

L'esperienza clinica ha inoltre evidenziato che, anche usando anticorpi già ben conosciuti, ogni nuovo ADC deve essere valutato attentamente per i possibili effetti collaterali, come il rischio di malattie polmonari infiammatorie, osservato con alcuni trattamenti.

La ricerca si sta ora concentrando sugli ADC di nuova generazione, contenenti anticorpi capaci di riconoscere più bersagli contemporaneamente o dotati di sistemi di rilascio più selettivi o contenenti farmaci attivi anche in tumori con pochi marcatori o infine studiati per essere somministrati in combinazione con l'immunoterapia. L'obiettivo è ampliare l'efficacia di queste terapie, anche in tumori finora ‘off limits', mantenendo sotto controllo la tossicità.

Questa categoria di farmaci sta cambiando il modo di trattare molti tumori in stadio avanzato, ma potrebbero presto essere utilizzati anche nelle fasi più precoci della malattia oncologica.

La sfida dei prossimi anni sarà capire quali pazienti possono trarne il massimo beneficio e come gestire al meglio gli effetti collaterali. Ma una cosa appare già chiara: la “pallottola magica” immaginata oltre un secolo fa non è più solo un sogno teorico, ma una realtà sempre più concreta dell'oncologia moderna.